Come nasce il cancro al seno: I ricercatori identificano un nuovo meccanismo alla base di alcuni tipi di cancro al seno
Come nasce il cancro al seno
In sintesi:
I ricercatori riconducono l'origine di alcuni tumori al seno a un rimescolamento genomico - riarrangiamento dei cromosomi - che attiva i geni del cancro e scatena la malattia.
Questa scoperta offre una spiegazione a lungo mancata per molti casi di malattia che rimangono inspiegati dal modello classico di sviluppo del cancro al seno.
Lo studio dimostra che l'ormone sessuale estrogeno - finora ritenuto solo un carburante per la crescita del cancro al seno - può causare direttamente riarrangiamenti genomici che guidano il tumore.
In quello che potrebbe rivelarsi un tassello a lungo mancante nel puzzle del cancro al seno, i ricercatori della Harvard Medical School hanno identificato la candela molecolare che accende i casi di malattia attualmente non spiegati dal modello classico di sviluppo del cancro al seno.
Il rapporto sul lavoro del team è pubblicato il 17 maggio su Nature.
"Abbiamo identificato quello che riteniamo essere l'innesco molecolare originale che dà inizio a una cascata che culmina nello sviluppo del tumore al seno in un sottogruppo di tumori al seno che sono guidati dagli estrogeni", ha dichiarato il ricercatore senior dello studio Peter Park, professore di Informatica biomedica presso l'Istituto Blavatnik della HMS.
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I ricercatori hanno affermato che un terzo dei casi di cancro al seno potrebbe insorgere attraverso il meccanismo appena identificato.
Lo studio dimostra inoltre che l'ormone sessuale estrogeno è il colpevole di questa disfunzione molecolare perché altera direttamente il DNA delle cellule.
La maggior parte dei tumori al seno, anche se non tutti, è alimentata dalle fluttuazioni ormonali. L'opinione prevalente sul ruolo degli estrogeni nel tumore al seno è che agiscano come catalizzatori della crescita del cancro perché stimolano la divisione e la proliferazione del tessuto mammario, un processo che comporta il rischio di mutazioni cancerogene. Il nuovo lavoro, tuttavia, dimostra che gli estrogeni causano problemi in modo molto più diretto.
"Il nostro lavoro dimostra che gli estrogeni possono indurre direttamente riarrangiamenti genomici che portano al cancro, quindi il loro ruolo nello sviluppo del tumore al seno è sia di catalizzatore che di causa", ha detto il primo autore dello studio Jake Lee, ex ricercatore del laboratorio di Park e ora borsista di oncologia medica al Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Anche se il lavoro non ha implicazioni immediate per la terapia, potrebbe informare la progettazione di test in grado di tracciare la risposta al trattamento e potrebbe aiutare i medici a rilevare il ritorno dei tumori in pazienti con una storia di alcuni tipi di cancro al seno".
Nascita di una cellula tumorale
Il corpo umano è composto da centinaia di trilioni di cellule. La maggior parte di queste cellule si divide e si replica costantemente, un processo che sostiene la funzione degli organi giorno dopo giorno, per tutta la vita.
A ogni divisione, una cellula crea una copia dei suoi cromosomi - fasci di DNA strettamente compressi - in una nuova cellula. Ma questo processo a volte va storto e il DNA può rompersi. Nella maggior parte dei casi, queste rotture del DNA vengono rapidamente riparate dal macchinario molecolare che protegge l'integrità del genoma. Tuttavia, di tanto in tanto, la riparazione del DNA rotto viene interrotta e i cromosomi vengono posizionati in modo errato o rimescolati all'interno della cellula.
Molti tumori umani insorgono in questo modo durante la divisione cellulare, quando i cromosomi si riorganizzano e risvegliano geni tumorali dormienti che possono innescare la crescita del tumore.
Uno di questi stravolgimenti cromosomici può verificarsi quando un cromosoma si rompe e viene creata una seconda copia del cromosoma rotto prima che la rottura venga riparata.
Poi, in quello che finisce per essere un tentativo di riparazione mal riuscito, l'estremità rotta di un cromosoma si fonde con l'estremità rotta della sua copia gemella anziché con il suo partner originale. La nuova struttura risultante è un cromosoma malformato e malfunzionante.
Durante la successiva divisione cellulare, il cromosoma malformato viene teso tra le due cellule figlie emergenti e il "ponte" cromosomico si rompe, lasciando dietro di sé frammenti frantumati che contengono i geni del cancro per moltiplicarsi e attivarsi.
Alcuni tumori umani, tra cui alcuni tumori al seno, insorgono quando i cromosomi di una cellula si riorganizzano in questo modo. Questa disfunzione è stata descritta per la prima volta negli anni '30 da Barbara McClintock, che ha poi vinto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 1983.
Gli esperti di cancro possono spesso identificare questa particolare aberrazione nei campioni di tumore utilizzando il sequenziamento genomico. Tuttavia, una parte dei casi di cancro al seno non presenta questo modello di mutazione, il che solleva la questione: Cosa causa questi tumori?
Questi sono i casi "freddi" che hanno incuriosito gli autori dello studio, Park e Lee. In cerca di risposte, hanno analizzato i genomi di 780 tumori al seno ottenuti da pazienti a cui era stata diagnosticata la malattia. Si aspettavano di trovare il classico disordine cromosomico nella maggior parte dei campioni di tumore, ma molte cellule tumorali non presentavano alcuna traccia di questo classico schema molecolare.
Al posto del classico cromosoma singolo, deformato e non correttamente rattoppato, hanno visto che due cromosomi si erano fusi, sospettosamente vicino ai "punti caldi" in cui si trovano i geni del cancro.
Proprio come nel modello di McClintock, questi cromosomi riorganizzati avevano formato dei ponti, ma in questo caso il ponte conteneva due cromosomi diversi. Questo modello distintivo era presente in un terzo (244) dei tumori analizzati.
Lee e Park si sono resi conto di essere incappati in un nuovo meccanismo in cui un cromosoma "sfigurato" viene generato e poi fratturato per alimentare i misteriosi casi di cancro al seno.
Un nuovo ruolo per gli estrogeni nel cancro al seno?
Quando i ricercatori hanno individuato i punti caldi dell'attivazione dei geni cancerogeni, hanno notato che queste aree erano curiosamente vicine alle aree di legame degli estrogeni sul DNA.
È noto che i recettori degli estrogeni si legano a determinate regioni del genoma quando una cellula è stimolata dagli estrogeni. I ricercatori hanno scoperto che questi siti che si legano agli estrogeni sono spesso vicini alle zone in cui si verificano le prime rotture del DNA.
Ciò ha offerto un forte indizio del fatto che gli estrogeni potrebbero essere in qualche modo coinvolti nel rimescolamento genomico che ha dato origine all'attivazione dei geni del cancro.
Lee e Park hanno dato seguito a questo indizio conducendo esperimenti con cellule di cancro al seno in un piatto. Hanno esposto le cellule agli estrogeni e poi hanno usato l'editing genico CRISPR per effettuare tagli al DNA delle cellule.
Quando le cellule hanno riparato il loro DNA rotto, hanno avviato una catena di riparazione che ha portato allo stesso riarrangiamento genomico che Lee e Park avevano scoperto nelle loro analisi genomiche.
È già noto che gli estrogeni alimentano la crescita del cancro al seno promuovendo la proliferazione delle cellule mammarie. Tuttavia, le nuove osservazioni pongono questo ormone sotto una luce diversa.
Dimostrano che l'estrogeno è un personaggio più centrale nella genesi del cancro perché altera direttamente il modo in cui le cellule riparano il loro DNA.
Proprio come nel modello di McClintock, questi cromosomi riorganizzati avevano formato dei ponti, ma in questo caso il ponte conteneva due cromosomi diversi. Questo modello distintivo era presente in un terzo (244) dei tumori analizzati.
Lee e Park si sono resi conto di essere incappati in un nuovo meccanismo in cui un cromosoma "sfigurato" viene generato e poi fratturato per alimentare i misteriosi casi di cancro al seno.
I risultati suggeriscono che i farmaci che sopprimono gli estrogeni, come il tamoxifene - spesso somministrato alle pazienti con cancro al seno per prevenire le recidive - agiscono in modo più diretto rispetto alla semplice riduzione della proliferazione delle cellule mammarie.
"Alla luce dei nostri risultati, proponiamo che questi farmaci possano anche impedire agli estrogeni di avviare riarrangiamenti genomici cancerogeni nelle cellule, oltre a sopprimere la proliferazione delle cellule mammarie", ha detto Lee.
Lo studio potrebbe portare a un miglioramento dei test per il cancro al seno. Per esempio, il rilevamento dell'impronta genomica del riarrangiamento cromosomico potrebbe avvisare gli oncologi che la malattia di una paziente sta tornando, ha detto Lee.
Un approccio simile per tracciare la ricaduta della malattia e la risposta al trattamento è già ampiamente utilizzato nei tumori che ospitano traslocazioni cromosomiche critiche, tra cui alcuni tipi di leucemia.
Più in generale, il lavoro sottolinea il valore del sequenziamento del DNA e di un'attenta analisi dei dati per approfondire la biologia dello sviluppo del cancro, hanno detto i ricercatori.
"Tutto è iniziato con una singola osservazione. Abbiamo notato che il complesso schema di mutazioni che vediamo nei dati di sequenziamento del genoma non può essere spiegato dal modello da manuale", ha detto Park. "Ma ora che abbiamo messo insieme il puzzle, i modelli hanno tutti senso alla luce del nuovo modello. Questo è immensamente gratificante".
Autori, finanziamenti, divulgazioni
Tra gli altri autori figurano Youngsook Lucy Jung, Taek-Chin Cheong, Jose Espejo Valle-Inclan, Chong Chu, Doga C. Gulhan, Viktor Ljungstrom, Hu Jin, Vinayak Viswanadham, Emma Watson, Isidro Cortes-Ciriano, Stephen Elledge, Roberto Chiarle e David Pellman.
Questo lavoro è stato finanziato da sovvenzioni del Ludwig Center di Harvard, del Cancer Grand Challenges, del Cancer Research UK e della Mark Foundation for Cancer Research, dalla sovvenzione 1R01-CA222598 del National Institutes of Health e da un ulteriore sostegno dell'Office of FacultyDevelopment/CTREC/BTREC Career Development Fellowship.
https://hms.harvard.edu/news/how-breast-cancer-arises
